Combinar Lidocaína e Bupivacaína no bloqueio local: sim ou não?
Dr. Soares, S.S., Post-Doc at Heidelberg University, Ger
Parece ser uma contradição entre os veterinários que trabalham com anestesia combinar lidocaína e bupivacaína ou não em bloqueios locais. O raciocínio por trás da combinação seria se beneficiar do rápido início de ação da lidocaína, associado à longa duração da bupivacaína. Mas como isso é discutido entre a comunidade científica?
Um artigo recentemente publicado pela revista francesa Plastic Surgery (IF 0,5) menciona que esta combinação é amplamente utilizada pelos cuidados de saúde canadenses e que o maior inconveniente da mistura seria a dor durante o bloqueio local causada pela acidez da mistura, facilmente revertida pela correção do pH com bicarbonato de sódio.1
No entanto, a maioria dos artigos disponíveis se posiciona contra a combinação. O argumento fundamental para não combinar os anestésicos locais (AL) é baseado principalmente em um trabalho publicado em 1996 pelos Anais de Medicina de Emergência (IF 6.22). O trabalho é um ensaio clínico duplo-cego e randomizado que não observou diferença significativa no início da ação ao comparar Lido + Bupi com Bupi sozinha nas 17 pessoas analisadas. Neste estudo, a avaliação da dor após o bloqueio foi baseada em uma escala de dor analógica visual subjetiva (VAS) e alfinetadas foram usadas como estímulo à dor.2 O resultados obtidos no trabalho mencionado foram similares a resultados anteriormente publicados em 1980 pelo Anaesthesiology Journal (IF 7.067)3 e à outros artigos, como o publicado pela revista Plastic, Reconstructive & Aesthetic Surgery (JPRAS, IF 3.215). Todos os estudos acima citados não encontraram diferença significativa no início de ação utilizando a combinação Lido + Bupi. O artigo da JPRAS também cita mais alguns autores que obtiveram resultados similares.4
Outros argumentos válidos contra a combinação Lido + Bupi são apresentados em uma publicação da Sociedade Norte-Americana de Anestesia Veterinária (NAVAS). Os pontos cruciais que eles trazem são:
1. A diluição de ambos os bloqueadores de canais de Na. Utilizando-se da diluição mais comumente sugerida de 1:1, ambos os anestésicos locais reduziriam pela metade sua concentração, prejudicando o efeito desejado de bloqueio dos canais de Na e reduzindo a duração do efeito, uma vez que que menos fármaco estaria disponível para penetrar a membrana e atingir ao local de ação.
2. As diferenças no pH supostamente aumentariam o pKa da bupivacaína, reduzindo sua porção não ionizada disponível para penetrar a membrana neuronal.5
É importante reforçar que a maioria das drogas está disponível como um ácido ou uma base orgânica tanto nas formas ionizada quanto não ionizada em um meio aquoso. Em geral, a forma não-ionizada é hidrofóbica e lipofílica, enquanto a forma ionizada tem baixa lipossolubilidade e não penetra facilmente a membrana celular. Não apenas a hidrofobicidade influencia a difusão das moléculas através da membrana celular, mas também o gradiente de difusão, o tamanho da molécula, o grau de ionização e a área de absorção da membrana. Como mencionado anteriormente neste parágrafo, a forma não ionizada, e portanto a capacidade de penetrar a membrana neuronal, é determinada pelo pH da solução e pelo pKa (ou constante de dissociação ácida) do anestésico local. O pKa e o pH são os mesmos quando ambas as formas não-ionizada e ionizada estão presentes em concentrações iguais.6
No entanto, sabe-se que algumas propriedades físico-químicas da bupivacaína conferem ao anestésico local maior potência do que a lidocaína. A bupivacaína tem maior solubilidade lipídica, permeabilidade nos tecidos e afinidade aos canais de sódio do que a lidocaína. A diferença é estimada em cerca de 8 a 9 vezes em termos de lipossolubilidade da bupivacaína em comparação com a lidocaína.7 Um consenso entre muitos autores está relacionado ao fato de que a hidrofobicidade está diretamente relacionada à potência.7,8 A hidrofobicidade influencia a potência não apenas com base na capacidade de entrar na membrana e acessar o local de ação, mas também aumentando sua concentração no local de ação ou possivelmente afetando realmente sua afinidade ao receptor.7
Vale ressaltar, que além da lipofilicidade, o grau de ionização interfere muito na absorção e disseminação de anestésicos locais e, por último, no nível de bloqueio. Sabe-se que pequenas diferenças no pKa podem causar um grau moderado de ionização. No entanto, o quanto um fármaco está sujeito a mudanças no pKa não parece muito claro. Em um estudo no qual anestésicos locais foram submetidos a um ambiente alcalino, com um pH 11 e uma temperatura de 37°C, o pKa dos AL foi apenas ligeiramente aumentado. Além disso, na mesma condição de pH 11, o pKa não foi afetado quanto testado à temperatura ambiente (25°C). Em pH fisiológico 7.4, as mudanças no pKa foram relatadas como como ocorrendo de forma ainda mais lenta.7
Nesse contexto, é complicado estimar em proporção a combinação de Lidocaína: Bupivacaína 1:1 influenciaria o pKa da bupi, especialmente considerando a grande variedade de formulações farmacêuticas disponíveis. No exemplo hipotético a seguir, combinando um 1ml da solução A 2% pH 6 com 1ml da solução B 0,5% pH 5,3 alteraria o pH da solução final para 5,52. A maioria dos anestésicos locais está disponível em sua forma não ionizada, e isto se aplica tanto à lidocaína quanto à bupivacaína. Além disso, numa faixa de pH variando entre 3,5 e 5,8, a maior parte da bupivacaína permanece em sua forma não ionizada.7
Com base nas informações acima, poderia-se questionar o argumento de que a lidocaína alteraria grandemente a constante de dissociação da bupivacaína. Também, que esta mudança seria suficiente para influenciar sua permeabilidade na membrana neuronal. Além disso, o pKa da bupivacaína é de 8,1 em comparação com 7,8 da lidocaína a 36°C.7 O pKa de um fármaco influencia diretamente o tempo de início do efeito desejado e sendo assim, as similares constantes de dissociação explicariam a hipótese trazida pela maioria dos autores de tanto a bupivacaína quanto a lidocaína possuem similares tempo de início da ação farmacológica.9
Adicionalmente, sabe-se que a maior potência da bupivacaína está relacionada à sua maior solubilidade lipídica, permeabilidade dos tecidos e afinidade pelos canais de sódio do que a lidocaína.7 É difícil supor o quanto a concentração de bupivacaína teria que cair para superar sua alta potência e afetar o tempo de duração de ação.
O quanto a diluição da bupivacaína e as mudanças de pH e pKa afetariam sua capacidade de alcançar o axoplasma e de ligar-se aos canais de Na é difícil de estimar. No entanto, considerando grandes variabilidades na formulação de fármacos de diferentes fornecedores e suas particularidades farmacocinéticas intrínsecas, a oposição à combinação de ambos os fármacos parece ser uma atitude mais conservadora. Não se pode afirmar que a combinação dos AL traria efeitos superiores relacionados ao tempo de início da ação. De qualquer forma, baseado nas evidências apresentadas, parece menos provável que a combinação reduziria o tempo de duração do Bupivacaína e a capacidade de alcançar o local de ação.
A menos que cada mistura final possa ser testada quanto às características farmacocinéticas e físico-químicas, em que extensão a combinação Lido + Bupi “às cegas” interfere com as propriedades individuais de cada fármaco é impossível inferir. Com base nos resultados de muitas fontes que apontam para um início de ação semelhante tanto para lidocaína quanto para bupivacaína, minha abordagem pessoal seria decidir quando utilizar um ou outro AL com base na duração desejada do bloqueio. Reconheço, porém, que o tema é bastante contraditório entre os praticantes e acredito que se trata de uma questão de experiência e preferência individual.
Conflitos de interesse:
O autor declara não haverem conflitos de interesse.
Referências:
1. Best, C. A., Best, A. A., Best, T. J. & Hamilton, D. A. Buffered lidocaine and bupivacaine mixture - The ideal local anesthetic solution? Can. J. Plast. Surg. 23, 87–90 (2015).
2. Valvano, M. N. & Leffler, S. Comparison of bupivacaine and lidocaine/bupivacaine for local anesthesia/digital nerve block. Ann. Emerg. Med. 27, 490–492 (1996).
3. Seow, L. T., Lips, F. J., Cousins, M. D. & Mather, L. E. Lidocaine and Bupivacaine Mixtures for Epidural Blockade. Anesthesiologysthesiology 56, 177–183 (1982).
4. Sepehripour, S. & Dheansa, B. S. Is there an advantage in onset of action with mixing lignocaine and bupivacaine? J. Plast. Reconstr. Aesthetic Surg. 70, 1782 (2017).
5. Hofmeister, E. Mixing local anesthetics - yay or nay. North Ametican Veterinary Anesthesia Society (2019).
6. Le, J. PHARMACOKINETICS: Drug Absorption. MSD Manuals (2022).
7. Strichartz, G. R., Sanchez, V., Arthur, G. R., Chafetz, R. & Martin, D. Fundamental properties of local anesthetics. II. Measured octanol:buffer partition coefficients and pK(a) values of clinically used drugs. Anesth. Analg. 71, 158–170 (1990).
8. Yano, T., Ibusuki, S. & Takasaki, M. A comparison of intracellular lidocaine and bupivacaine concentrations producing nerve conduction block in the giant axon of crayfish in vitro. Anesth. Analg. 102, 1734–1738 (2006).
9. Taylor, A. & McLeod, G. Basic pharmacology of local anaesthetics. BJA Educ. 20, 34–41 (2020).
Um artigo recentemente publicado pela revista francesa Plastic Surgery (IF 0,5) menciona que esta combinação é amplamente utilizada pelos cuidados de saúde canadenses e que o maior inconveniente da mistura seria a dor durante o bloqueio local causada pela acidez da mistura, facilmente revertida pela correção do pH com bicarbonato de sódio.1
No entanto, a maioria dos artigos disponíveis se posiciona contra a combinação. O argumento fundamental para não combinar os anestésicos locais (AL) é baseado principalmente em um trabalho publicado em 1996 pelos Anais de Medicina de Emergência (IF 6.22). O trabalho é um ensaio clínico duplo-cego e randomizado que não observou diferença significativa no início da ação ao comparar Lido + Bupi com Bupi sozinha nas 17 pessoas analisadas. Neste estudo, a avaliação da dor após o bloqueio foi baseada em uma escala de dor analógica visual subjetiva (VAS) e alfinetadas foram usadas como estímulo à dor.2 O resultados obtidos no trabalho mencionado foram similares a resultados anteriormente publicados em 1980 pelo Anaesthesiology Journal (IF 7.067)3 e à outros artigos, como o publicado pela revista Plastic, Reconstructive & Aesthetic Surgery (JPRAS, IF 3.215). Todos os estudos acima citados não encontraram diferença significativa no início de ação utilizando a combinação Lido + Bupi. O artigo da JPRAS também cita mais alguns autores que obtiveram resultados similares.4
Outros argumentos válidos contra a combinação Lido + Bupi são apresentados em uma publicação da Sociedade Norte-Americana de Anestesia Veterinária (NAVAS). Os pontos cruciais que eles trazem são:
1. A diluição de ambos os bloqueadores de canais de Na. Utilizando-se da diluição mais comumente sugerida de 1:1, ambos os anestésicos locais reduziriam pela metade sua concentração, prejudicando o efeito desejado de bloqueio dos canais de Na e reduzindo a duração do efeito, uma vez que que menos fármaco estaria disponível para penetrar a membrana e atingir ao local de ação.
2. As diferenças no pH supostamente aumentariam o pKa da bupivacaína, reduzindo sua porção não ionizada disponível para penetrar a membrana neuronal.5
É importante reforçar que a maioria das drogas está disponível como um ácido ou uma base orgânica tanto nas formas ionizada quanto não ionizada em um meio aquoso. Em geral, a forma não-ionizada é hidrofóbica e lipofílica, enquanto a forma ionizada tem baixa lipossolubilidade e não penetra facilmente a membrana celular. Não apenas a hidrofobicidade influencia a difusão das moléculas através da membrana celular, mas também o gradiente de difusão, o tamanho da molécula, o grau de ionização e a área de absorção da membrana. Como mencionado anteriormente neste parágrafo, a forma não ionizada, e portanto a capacidade de penetrar a membrana neuronal, é determinada pelo pH da solução e pelo pKa (ou constante de dissociação ácida) do anestésico local. O pKa e o pH são os mesmos quando ambas as formas não-ionizada e ionizada estão presentes em concentrações iguais.6
No entanto, sabe-se que algumas propriedades físico-químicas da bupivacaína conferem ao anestésico local maior potência do que a lidocaína. A bupivacaína tem maior solubilidade lipídica, permeabilidade nos tecidos e afinidade aos canais de sódio do que a lidocaína. A diferença é estimada em cerca de 8 a 9 vezes em termos de lipossolubilidade da bupivacaína em comparação com a lidocaína.7 Um consenso entre muitos autores está relacionado ao fato de que a hidrofobicidade está diretamente relacionada à potência.7,8 A hidrofobicidade influencia a potência não apenas com base na capacidade de entrar na membrana e acessar o local de ação, mas também aumentando sua concentração no local de ação ou possivelmente afetando realmente sua afinidade ao receptor.7
Vale ressaltar, que além da lipofilicidade, o grau de ionização interfere muito na absorção e disseminação de anestésicos locais e, por último, no nível de bloqueio. Sabe-se que pequenas diferenças no pKa podem causar um grau moderado de ionização. No entanto, o quanto um fármaco está sujeito a mudanças no pKa não parece muito claro. Em um estudo no qual anestésicos locais foram submetidos a um ambiente alcalino, com um pH 11 e uma temperatura de 37°C, o pKa dos AL foi apenas ligeiramente aumentado. Além disso, na mesma condição de pH 11, o pKa não foi afetado quanto testado à temperatura ambiente (25°C). Em pH fisiológico 7.4, as mudanças no pKa foram relatadas como como ocorrendo de forma ainda mais lenta.7
Nesse contexto, é complicado estimar em proporção a combinação de Lidocaína: Bupivacaína 1:1 influenciaria o pKa da bupi, especialmente considerando a grande variedade de formulações farmacêuticas disponíveis. No exemplo hipotético a seguir, combinando um 1ml da solução A 2% pH 6 com 1ml da solução B 0,5% pH 5,3 alteraria o pH da solução final para 5,52. A maioria dos anestésicos locais está disponível em sua forma não ionizada, e isto se aplica tanto à lidocaína quanto à bupivacaína. Além disso, numa faixa de pH variando entre 3,5 e 5,8, a maior parte da bupivacaína permanece em sua forma não ionizada.7
Com base nas informações acima, poderia-se questionar o argumento de que a lidocaína alteraria grandemente a constante de dissociação da bupivacaína. Também, que esta mudança seria suficiente para influenciar sua permeabilidade na membrana neuronal. Além disso, o pKa da bupivacaína é de 8,1 em comparação com 7,8 da lidocaína a 36°C.7 O pKa de um fármaco influencia diretamente o tempo de início do efeito desejado e sendo assim, as similares constantes de dissociação explicariam a hipótese trazida pela maioria dos autores de tanto a bupivacaína quanto a lidocaína possuem similares tempo de início da ação farmacológica.9
Adicionalmente, sabe-se que a maior potência da bupivacaína está relacionada à sua maior solubilidade lipídica, permeabilidade dos tecidos e afinidade pelos canais de sódio do que a lidocaína.7 É difícil supor o quanto a concentração de bupivacaína teria que cair para superar sua alta potência e afetar o tempo de duração de ação.
O quanto a diluição da bupivacaína e as mudanças de pH e pKa afetariam sua capacidade de alcançar o axoplasma e de ligar-se aos canais de Na é difícil de estimar. No entanto, considerando grandes variabilidades na formulação de fármacos de diferentes fornecedores e suas particularidades farmacocinéticas intrínsecas, a oposição à combinação de ambos os fármacos parece ser uma atitude mais conservadora. Não se pode afirmar que a combinação dos AL traria efeitos superiores relacionados ao tempo de início da ação. De qualquer forma, baseado nas evidências apresentadas, parece menos provável que a combinação reduziria o tempo de duração do Bupivacaína e a capacidade de alcançar o local de ação.
A menos que cada mistura final possa ser testada quanto às características farmacocinéticas e físico-químicas, em que extensão a combinação Lido + Bupi “às cegas” interfere com as propriedades individuais de cada fármaco é impossível inferir. Com base nos resultados de muitas fontes que apontam para um início de ação semelhante tanto para lidocaína quanto para bupivacaína, minha abordagem pessoal seria decidir quando utilizar um ou outro AL com base na duração desejada do bloqueio. Reconheço, porém, que o tema é bastante contraditório entre os praticantes e acredito que se trata de uma questão de experiência e preferência individual.
Conflitos de interesse:
O autor declara não haverem conflitos de interesse.
Referências:
1. Best, C. A., Best, A. A., Best, T. J. & Hamilton, D. A. Buffered lidocaine and bupivacaine mixture - The ideal local anesthetic solution? Can. J. Plast. Surg. 23, 87–90 (2015).
2. Valvano, M. N. & Leffler, S. Comparison of bupivacaine and lidocaine/bupivacaine for local anesthesia/digital nerve block. Ann. Emerg. Med. 27, 490–492 (1996).
3. Seow, L. T., Lips, F. J., Cousins, M. D. & Mather, L. E. Lidocaine and Bupivacaine Mixtures for Epidural Blockade. Anesthesiologysthesiology 56, 177–183 (1982).
4. Sepehripour, S. & Dheansa, B. S. Is there an advantage in onset of action with mixing lignocaine and bupivacaine? J. Plast. Reconstr. Aesthetic Surg. 70, 1782 (2017).
5. Hofmeister, E. Mixing local anesthetics - yay or nay. North Ametican Veterinary Anesthesia Society (2019).
6. Le, J. PHARMACOKINETICS: Drug Absorption. MSD Manuals (2022).
7. Strichartz, G. R., Sanchez, V., Arthur, G. R., Chafetz, R. & Martin, D. Fundamental properties of local anesthetics. II. Measured octanol:buffer partition coefficients and pK(a) values of clinically used drugs. Anesth. Analg. 71, 158–170 (1990).
8. Yano, T., Ibusuki, S. & Takasaki, M. A comparison of intracellular lidocaine and bupivacaine concentrations producing nerve conduction block in the giant axon of crayfish in vitro. Anesth. Analg. 102, 1734–1738 (2006).
9. Taylor, A. & McLeod, G. Basic pharmacology of local anaesthetics. BJA Educ. 20, 34–41 (2020).
Combinar Lidocaína e Bupivacaína no bloqueio local: sim ou não?
Dr. Soares, S.S., Post-Doc at Heidelberg University, Ger
Parece ser uma contradição entre os veterinários que trabalham com anestesia combinar lidocaína e bupivacaína ou não em bloqueios locais. O raciocínio por trás da combinação seria se beneficiar do rápido início de ação da lidocaína, associado à longa duração da bupivacaína. Mas como isso é discutido entre a comunidade científica?
Um artigo recentemente publicado pela revista francesa Plastic Surgery (IF 0,5) menciona que esta combinação é amplamente utilizada pelos cuidados de saúde canadenses e que o maior inconveniente da mistura seria a dor durante o bloqueio local causada pela acidez da mistura, facilmente revertida pela correção do pH com bicarbonato de sódio.1
No entanto, a maioria dos artigos disponíveis se posiciona contra a combinação. O argumento fundamental para não combinar os anestésicos locais (AL) é baseado principalmente em um trabalho publicado em 1996 pelos Anais de Medicina de Emergência (IF 6.22). O trabalho é um ensaio clínico duplo-cego e randomizado que não observou diferença significativa no início da ação ao comparar Lido + Bupi com Bupi sozinha nas 17 pessoas analisadas. Neste estudo, a avaliação da dor após o bloqueio foi baseada em uma escala de dor analógica visual subjetiva (VAS) e alfinetadas foram usadas como estímulo à dor.2 O resultados obtidos no trabalho mencionado foram similares a resultados anteriormente publicados em 1980 pelo Anaesthesiology Journal (IF 7.067)3 e à outros artigos, como o publicado pela revista Plastic, Reconstructive & Aesthetic Surgery (JPRAS, IF 3.215). Todos os estudos acima citados não encontraram diferença significativa no início de ação utilizando a combinação Lido + Bupi. O artigo da JPRAS também cita mais alguns autores que obtiveram resultados similares.4
Outros argumentos válidos contra a combinação Lido + Bupi são apresentados em uma publicação da Sociedade Norte-Americana de Anestesia Veterinária (NAVAS). Os pontos cruciais que eles trazem são:
1. A diluição de ambos os bloqueadores de canais de Na. Utilizando-se da diluição mais comumente sugerida de 1:1, ambos os anestésicos locais reduziriam pela metade sua concentração, prejudicando o efeito desejado de bloqueio dos canais de Na e reduzindo a duração do efeito, uma vez que que menos fármaco estaria disponível para penetrar a membrana e atingir ao local de ação.
2. As diferenças no pH supostamente aumentariam o pKa da bupivacaína, reduzindo sua porção não ionizada disponível para penetrar a membrana neuronal.5
É importante reforçar que a maioria das drogas está disponível como um ácido ou uma base orgânica tanto nas formas ionizada quanto não ionizada em um meio aquoso. Em geral, a forma não-ionizada é hidrofóbica e lipofílica, enquanto a forma ionizada tem baixa lipossolubilidade e não penetra facilmente a membrana celular. Não apenas a hidrofobicidade influencia a difusão das moléculas através da membrana celular, mas também o gradiente de difusão, o tamanho da molécula, o grau de ionização e a área de absorção da membrana. Como mencionado anteriormente neste parágrafo, a forma não ionizada, e portanto a capacidade de penetrar a membrana neuronal, é determinada pelo pH da solução e pelo pKa (ou constante de dissociação ácida) do anestésico local. O pKa e o pH são os mesmos quando ambas as formas não-ionizada e ionizada estão presentes em concentrações iguais.6
No entanto, sabe-se que algumas propriedades físico-químicas da bupivacaína conferem ao anestésico local maior potência do que a lidocaína. A bupivacaína tem maior solubilidade lipídica, permeabilidade nos tecidos e afinidade aos canais de sódio do que a lidocaína. A diferença é estimada em cerca de 8 a 9 vezes em termos de lipossolubilidade da bupivacaína em comparação com a lidocaína.7 Um consenso entre muitos autores está relacionado ao fato de que a hidrofobicidade está diretamente relacionada à potência.7,8 A hidrofobicidade influencia a potência não apenas com base na capacidade de entrar na membrana e acessar o local de ação, mas também aumentando sua concentração no local de ação ou possivelmente afetando realmente sua afinidade ao receptor.7
Vale ressaltar, que além da lipofilicidade, o grau de ionização interfere muito na absorção e disseminação de anestésicos locais e, por último, no nível de bloqueio. Sabe-se que pequenas diferenças no pKa podem causar um grau moderado de ionização. No entanto, o quanto um fármaco está sujeito a mudanças no pKa não parece muito claro. Em um estudo no qual anestésicos locais foram submetidos a um ambiente alcalino, com um pH 11 e uma temperatura de 37°C, o pKa dos AL foi apenas ligeiramente aumentado. Além disso, na mesma condição de pH 11, o pKa não foi afetado quanto testado à temperatura ambiente (25°C). Em pH fisiológico 7.4, as mudanças no pKa foram relatadas como como ocorrendo de forma ainda mais lenta.7
Nesse contexto, é complicado estimar em proporção a combinação de Lidocaína: Bupivacaína 1:1 influenciaria o pKa da bupi, especialmente considerando a grande variedade de formulações farmacêuticas disponíveis. No exemplo hipotético a seguir, combinando um 1ml da solução A 2% pH 6 com 1ml da solução B 0,5% pH 5,3 alteraria o pH da solução final para 5,52. A maioria dos anestésicos locais está disponível em sua forma não ionizada, e isto se aplica tanto à lidocaína quanto à bupivacaína. Além disso, numa faixa de pH variando entre 3,5 e 5,8, a maior parte da bupivacaína permanece em sua forma não ionizada.7
Com base nas informações acima, poderia-se questionar o argumento de que a lidocaína alteraria grandemente a constante de dissociação da bupivacaína. Também, que esta mudança seria suficiente para influenciar sua permeabilidade na membrana neuronal. Além disso, o pKa da bupivacaína é de 8,1 em comparação com 7,8 da lidocaína a 36°C.7 O pKa de um fármaco influencia diretamente o tempo de início do efeito desejado e sendo assim, as similares constantes de dissociação explicariam a hipótese trazida pela maioria dos autores de tanto a bupivacaína quanto a lidocaína possuem similares tempo de início da ação farmacológica.9
Adicionalmente, sabe-se que a maior potência da bupivacaína está relacionada à sua maior solubilidade lipídica, permeabilidade dos tecidos e afinidade pelos canais de sódio do que a lidocaína.7 É difícil supor o quanto a concentração de bupivacaína teria que cair para superar sua alta potência e afetar o tempo de duração de ação.
O quanto a diluição da bupivacaína e as mudanças de pH e pKa afetariam sua capacidade de alcançar o axoplasma e de ligar-se aos canais de Na é difícil de estimar. No entanto, considerando grandes variabilidades na formulação de fármacos de diferentes fornecedores e suas particularidades farmacocinéticas intrínsecas, a oposição à combinação de ambos os fármacos parece ser uma atitude mais conservadora. Não se pode afirmar que a combinação dos AL traria efeitos superiores relacionados ao tempo de início da ação. De qualquer forma, baseado nas evidências apresentadas, parece menos provável que a combinação reduziria o tempo de duração do Bupivacaína e a capacidade de alcançar o local de ação.
A menos que cada mistura final possa ser testada quanto às características farmacocinéticas e físico-químicas, em que extensão a combinação Lido + Bupi “às cegas” interfere com as propriedades individuais de cada fármaco é impossível inferir. Com base nos resultados de muitas fontes que apontam para um início de ação semelhante tanto para lidocaína quanto para bupivacaína, minha abordagem pessoal seria decidir quando utilizar um ou outro AL com base na duração desejada do bloqueio. Reconheço, porém, que o tema é bastante contraditório entre os praticantes e acredito que se trata de uma questão de experiência e preferência individual.
Conflitos de interesse:
O autor declara não haverem conflitos de interesse.
Referências:
1. Best, C. A., Best, A. A., Best, T. J. & Hamilton, D. A. Buffered lidocaine and bupivacaine mixture - The ideal local anesthetic solution? Can. J. Plast. Surg. 23, 87–90 (2015).
2. Valvano, M. N. & Leffler, S. Comparison of bupivacaine and lidocaine/bupivacaine for local anesthesia/digital nerve block. Ann. Emerg. Med. 27, 490–492 (1996).
3. Seow, L. T., Lips, F. J., Cousins, M. D. & Mather, L. E. Lidocaine and Bupivacaine Mixtures for Epidural Blockade. Anesthesiologysthesiology 56, 177–183 (1982).
4. Sepehripour, S. & Dheansa, B. S. Is there an advantage in onset of action with mixing lignocaine and bupivacaine? J. Plast. Reconstr. Aesthetic Surg. 70, 1782 (2017).
5. Hofmeister, E. Mixing local anesthetics - yay or nay. North Ametican Veterinary Anesthesia Society (2019).
6. Le, J. PHARMACOKINETICS: Drug Absorption. MSD Manuals (2022).
7. Strichartz, G. R., Sanchez, V., Arthur, G. R., Chafetz, R. & Martin, D. Fundamental properties of local anesthetics. II. Measured octanol:buffer partition coefficients and pK(a) values of clinically used drugs. Anesth. Analg. 71, 158–170 (1990).
8. Yano, T., Ibusuki, S. & Takasaki, M. A comparison of intracellular lidocaine and bupivacaine concentrations producing nerve conduction block in the giant axon of crayfish in vitro. Anesth. Analg. 102, 1734–1738 (2006).
9. Taylor, A. & McLeod, G. Basic pharmacology of local anaesthetics. BJA Educ. 20, 34–41 (2020).
Um artigo recentemente publicado pela revista francesa Plastic Surgery (IF 0,5) menciona que esta combinação é amplamente utilizada pelos cuidados de saúde canadenses e que o maior inconveniente da mistura seria a dor durante o bloqueio local causada pela acidez da mistura, facilmente revertida pela correção do pH com bicarbonato de sódio.1
No entanto, a maioria dos artigos disponíveis se posiciona contra a combinação. O argumento fundamental para não combinar os anestésicos locais (AL) é baseado principalmente em um trabalho publicado em 1996 pelos Anais de Medicina de Emergência (IF 6.22). O trabalho é um ensaio clínico duplo-cego e randomizado que não observou diferença significativa no início da ação ao comparar Lido + Bupi com Bupi sozinha nas 17 pessoas analisadas. Neste estudo, a avaliação da dor após o bloqueio foi baseada em uma escala de dor analógica visual subjetiva (VAS) e alfinetadas foram usadas como estímulo à dor.2 O resultados obtidos no trabalho mencionado foram similares a resultados anteriormente publicados em 1980 pelo Anaesthesiology Journal (IF 7.067)3 e à outros artigos, como o publicado pela revista Plastic, Reconstructive & Aesthetic Surgery (JPRAS, IF 3.215). Todos os estudos acima citados não encontraram diferença significativa no início de ação utilizando a combinação Lido + Bupi. O artigo da JPRAS também cita mais alguns autores que obtiveram resultados similares.4
Outros argumentos válidos contra a combinação Lido + Bupi são apresentados em uma publicação da Sociedade Norte-Americana de Anestesia Veterinária (NAVAS). Os pontos cruciais que eles trazem são:
1. A diluição de ambos os bloqueadores de canais de Na. Utilizando-se da diluição mais comumente sugerida de 1:1, ambos os anestésicos locais reduziriam pela metade sua concentração, prejudicando o efeito desejado de bloqueio dos canais de Na e reduzindo a duração do efeito, uma vez que que menos fármaco estaria disponível para penetrar a membrana e atingir ao local de ação.
2. As diferenças no pH supostamente aumentariam o pKa da bupivacaína, reduzindo sua porção não ionizada disponível para penetrar a membrana neuronal.5
É importante reforçar que a maioria das drogas está disponível como um ácido ou uma base orgânica tanto nas formas ionizada quanto não ionizada em um meio aquoso. Em geral, a forma não-ionizada é hidrofóbica e lipofílica, enquanto a forma ionizada tem baixa lipossolubilidade e não penetra facilmente a membrana celular. Não apenas a hidrofobicidade influencia a difusão das moléculas através da membrana celular, mas também o gradiente de difusão, o tamanho da molécula, o grau de ionização e a área de absorção da membrana. Como mencionado anteriormente neste parágrafo, a forma não ionizada, e portanto a capacidade de penetrar a membrana neuronal, é determinada pelo pH da solução e pelo pKa (ou constante de dissociação ácida) do anestésico local. O pKa e o pH são os mesmos quando ambas as formas não-ionizada e ionizada estão presentes em concentrações iguais.6
No entanto, sabe-se que algumas propriedades físico-químicas da bupivacaína conferem ao anestésico local maior potência do que a lidocaína. A bupivacaína tem maior solubilidade lipídica, permeabilidade nos tecidos e afinidade aos canais de sódio do que a lidocaína. A diferença é estimada em cerca de 8 a 9 vezes em termos de lipossolubilidade da bupivacaína em comparação com a lidocaína.7 Um consenso entre muitos autores está relacionado ao fato de que a hidrofobicidade está diretamente relacionada à potência.7,8 A hidrofobicidade influencia a potência não apenas com base na capacidade de entrar na membrana e acessar o local de ação, mas também aumentando sua concentração no local de ação ou possivelmente afetando realmente sua afinidade ao receptor.7
Vale ressaltar, que além da lipofilicidade, o grau de ionização interfere muito na absorção e disseminação de anestésicos locais e, por último, no nível de bloqueio. Sabe-se que pequenas diferenças no pKa podem causar um grau moderado de ionização. No entanto, o quanto um fármaco está sujeito a mudanças no pKa não parece muito claro. Em um estudo no qual anestésicos locais foram submetidos a um ambiente alcalino, com um pH 11 e uma temperatura de 37°C, o pKa dos AL foi apenas ligeiramente aumentado. Além disso, na mesma condição de pH 11, o pKa não foi afetado quanto testado à temperatura ambiente (25°C). Em pH fisiológico 7.4, as mudanças no pKa foram relatadas como como ocorrendo de forma ainda mais lenta.7
Nesse contexto, é complicado estimar em proporção a combinação de Lidocaína: Bupivacaína 1:1 influenciaria o pKa da bupi, especialmente considerando a grande variedade de formulações farmacêuticas disponíveis. No exemplo hipotético a seguir, combinando um 1ml da solução A 2% pH 6 com 1ml da solução B 0,5% pH 5,3 alteraria o pH da solução final para 5,52. A maioria dos anestésicos locais está disponível em sua forma não ionizada, e isto se aplica tanto à lidocaína quanto à bupivacaína. Além disso, numa faixa de pH variando entre 3,5 e 5,8, a maior parte da bupivacaína permanece em sua forma não ionizada.7
Com base nas informações acima, poderia-se questionar o argumento de que a lidocaína alteraria grandemente a constante de dissociação da bupivacaína. Também, que esta mudança seria suficiente para influenciar sua permeabilidade na membrana neuronal. Além disso, o pKa da bupivacaína é de 8,1 em comparação com 7,8 da lidocaína a 36°C.7 O pKa de um fármaco influencia diretamente o tempo de início do efeito desejado e sendo assim, as similares constantes de dissociação explicariam a hipótese trazida pela maioria dos autores de tanto a bupivacaína quanto a lidocaína possuem similares tempo de início da ação farmacológica.9
Adicionalmente, sabe-se que a maior potência da bupivacaína está relacionada à sua maior solubilidade lipídica, permeabilidade dos tecidos e afinidade pelos canais de sódio do que a lidocaína.7 É difícil supor o quanto a concentração de bupivacaína teria que cair para superar sua alta potência e afetar o tempo de duração de ação.
O quanto a diluição da bupivacaína e as mudanças de pH e pKa afetariam sua capacidade de alcançar o axoplasma e de ligar-se aos canais de Na é difícil de estimar. No entanto, considerando grandes variabilidades na formulação de fármacos de diferentes fornecedores e suas particularidades farmacocinéticas intrínsecas, a oposição à combinação de ambos os fármacos parece ser uma atitude mais conservadora. Não se pode afirmar que a combinação dos AL traria efeitos superiores relacionados ao tempo de início da ação. De qualquer forma, baseado nas evidências apresentadas, parece menos provável que a combinação reduziria o tempo de duração do Bupivacaína e a capacidade de alcançar o local de ação.
A menos que cada mistura final possa ser testada quanto às características farmacocinéticas e físico-químicas, em que extensão a combinação Lido + Bupi “às cegas” interfere com as propriedades individuais de cada fármaco é impossível inferir. Com base nos resultados de muitas fontes que apontam para um início de ação semelhante tanto para lidocaína quanto para bupivacaína, minha abordagem pessoal seria decidir quando utilizar um ou outro AL com base na duração desejada do bloqueio. Reconheço, porém, que o tema é bastante contraditório entre os praticantes e acredito que se trata de uma questão de experiência e preferência individual.
Conflitos de interesse:
O autor declara não haverem conflitos de interesse.
Referências:
1. Best, C. A., Best, A. A., Best, T. J. & Hamilton, D. A. Buffered lidocaine and bupivacaine mixture - The ideal local anesthetic solution? Can. J. Plast. Surg. 23, 87–90 (2015).
2. Valvano, M. N. & Leffler, S. Comparison of bupivacaine and lidocaine/bupivacaine for local anesthesia/digital nerve block. Ann. Emerg. Med. 27, 490–492 (1996).
3. Seow, L. T., Lips, F. J., Cousins, M. D. & Mather, L. E. Lidocaine and Bupivacaine Mixtures for Epidural Blockade. Anesthesiologysthesiology 56, 177–183 (1982).
4. Sepehripour, S. & Dheansa, B. S. Is there an advantage in onset of action with mixing lignocaine and bupivacaine? J. Plast. Reconstr. Aesthetic Surg. 70, 1782 (2017).
5. Hofmeister, E. Mixing local anesthetics - yay or nay. North Ametican Veterinary Anesthesia Society (2019).
6. Le, J. PHARMACOKINETICS: Drug Absorption. MSD Manuals (2022).
7. Strichartz, G. R., Sanchez, V., Arthur, G. R., Chafetz, R. & Martin, D. Fundamental properties of local anesthetics. II. Measured octanol:buffer partition coefficients and pK(a) values of clinically used drugs. Anesth. Analg. 71, 158–170 (1990).
8. Yano, T., Ibusuki, S. & Takasaki, M. A comparison of intracellular lidocaine and bupivacaine concentrations producing nerve conduction block in the giant axon of crayfish in vitro. Anesth. Analg. 102, 1734–1738 (2006).
9. Taylor, A. & McLeod, G. Basic pharmacology of local anaesthetics. BJA Educ. 20, 34–41 (2020).
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